人形使いのクレイグ・シュワルツ(ジョン・キューザック)は、ペットショップに勤める妻ロッテ(キャメロン・ディアス)と貧乏な二人暮らし。ある日、彼は定職に就こうと新聞の求人欄を広げ、マンハッタンのビルの71/2階にある会社、レスター社の職を得る。そこで美人OLのマキシン(キャスリーン・キーナー)に一目惚れした彼は、彼女を追いかけるが相手にしてもらえない。そんな時、会社の一室で、有名俳優ジョン・マルコヴィッチの頭の中に15分間だけ入れる穴を見つけてしまう。クレイグはそれを使って商売を始め、次々と客をマルコヴィッチの穴に入れていく。が、それに気付いたマルコヴィッチ本人が自分の穴に入ってから事態はややこしくなってくる。ロッテがその穴に入り、男としてマキシンと性体験して子供まで作ってしまったりと、どんどんエスカレート。クレイグは元の人形使いに戻り、マルコヴィッチはねじれた世界へ突入していくのであった。