ケリー刑事は或る爆殺事件の現場に駆けつけた。捜査員たちは連続殺人鬼“ジグソウ”の仕業と断定するが彼女は違和感を覚える。ジグソウの“死のゲーム”は厳格な“ルール”が存在し、その一点に限っては“フェア”なのだ。しかしこの現場はそれに適わない。何者の仕業なのか？ その頃、女性外科医リンは帰宅途中に誘拐され、医療機器が置かれた部屋に監禁される。そこには治癒不可能の脳腫瘍に冒されたジグソウがベッドに寝かされていた。そこに現れたアマンダ。彼女はかつて“死のゲーム”から生還した被害者であったが、以来ジグソウに付き従い、彼の後継者と成る事を切望していた。彼女はリンに“ゲーム”のルールを説明する。この建物内に監禁されているある男に仕掛けた“ゲーム”が終了するまで、ジグソウを延命させること。それが出来なければリンは殺されるが達成できれば無事に解放すると約束する。ジグソウを診断するリン。このままではいつ死んでもおかしくない。一方、建物の地下で目を覚ましたジェフ。彼は3年前にひき逃げ事件で息子を失い、家族を顧みずに犯人への復讐の準備を進めていたのだが、ジグソウとアマンダに突然拉致監禁されたのだった。“ゲーム”が始まり、彼の前に、息子のひき逃げ事件の関与者たちが瀕死の状態で次々に差し出される。惨たらしいその姿を見、ジェフは彼らを許すが、救う事が出来ない。“救う方法”が用意されていないのだ。このゲームにはそもそも“ルール”が無かった。他方、リンはジグソウの頭蓋骨の切開手術を決行し、碌な設備も機材もないが危険な手術をやりとげる。アマンダの提言通りゲーム終了までジグソウを延命させたリンだが、アマンダは約束を破り、彼女を殺した。アマンダはこれまでにも“ルール”を無視し、“ゲーム”の生還者を殺していたのだった。リンを殺したアマンダに、覚醒したジグソウは、このゲームはそもそも彼の「使命」を継ぐことが出来るか否かをテストするためにアマンダに仕掛けられた“ゲーム”だったのだと告げる。そこに現れるジェフ。リンとジェフは実は夫婦だった。彼は殺されたリンの姿を見て激昂しアマンダを銃で撃ち殺した。アマンダは“ゲーム”をクリアする事が出来なかった。