宮本明(白石隼也)は、2年前に彼岸島へ行ったきり行方不明になった兄・篤(鈴木亮平)を探すため仲間を引き連れて島へと乗り込むが、圧倒的な数の吸血鬼と超巨大な邪鬼たちを前に絶望し、島から逃げ帰る。それから一年後。明たちは島に残された篤を救出すべく仲間とともに再上陸する。だが島はさらに多くの吸血鬼や邪鬼で覆い尽くされ、吸血鬼の頭首・雅(栗原類)によって支配されていた。吸血鬼と戦うレジスタンスとそのリーダー・師匠とともに、雅の動きを封じる特効薬501ワクチン入手のため明たちは奔走するが、新たな超巨大モンスターたちが彼らの行く手を阻むのだった。やがて壮絶な戦いが始まり、絶体絶命の危機に陥った明の前に突如、篤が現れる……。