辛酸・後悔・恥辱……人間が生む負の感情は呪いと化して日常に潜む。呪いは世にはびこる禍源であり、最悪の場合、人間を死へと導く。そして、呪いは呪いでしか祓えない……。高校生の乙骨憂太（おつこつゆうた）は幼少の頃、結婚の約束を交わした幼馴染・祈本里香（おりもとりか）を交通事故によって目前で失い、呪いと化した彼女に憑かれて苦しんでいた。そんななか、乙骨は最強の呪術師・五条悟（ごじょうさとる）が教師を務める、「呪い」を祓うために「呪い」を学ぶ学校「東京都立呪術高等専門学校」と出会い、「生きてていいという自信が欲しい――」と、里香の呪いを解くことを決意、同級生の禪院真希（ぜんいんまき）、狗巻棘（いぬまきとげ）、パンダと共に呪術師として歩み出す。一方、彼らの前にかつて一般人を大量虐殺し、高専を追放された最悪の呪詛師・夏油傑（げとうすぐる）が現れる。来たる12月24日、我々は百鬼夜行を行う……。呪術師だけの楽園を標榜する夏油は、非術師を殲滅させんと、ついに新宿・京都に千の呪いを放つ。