東京都豊島区の生まれ。本名・山村幸恵。14歳の時に池袋でスカウトされたのをきっかけに、高校入学後の16歳から芸能活動を始める。かわかみじゅんこの漫画『ゴールデン・デリシャス・アップル・シャーベット』に登場するキャラクター・柴崎紅からとった“柴咲コウ”を芸名として、1998年にTBSの番宣番組『倶楽部６』でデビュー。99年に日本リーバ（現・ユニリーバ・ジャパン）の『ポンズ・ダブルホワイト』のCMに出演して、その凛とした美貌で注目される。女優デビューは、同年の日本テレビの深夜ドラマ『出歯カメ』。さらにTBS『L×I×V×E』『コワイ童話／ラプンツェル』99に出演後、同局『悪いオンナ／地獄へのカクテル』99の女バーテンダー役でドラマ初主演も果たした。翌2000年には廣木隆一監督「東京ゴミ女」の、中村麻美演じる主人公の同僚で尻軽なウエイトレス・京子役で映画初出演。続いてトニー・レオン主演の香港映画「東京攻略」00を経て、深作欣二監督「バトル・ロワイアル」00に出演して脚光を浴びる。無人島に送り込まれたクラスメイトを平然と殺戮する不良グループのリーダー・相馬光子役を演じて、圧倒的な存在感を放った。翌01年には行定勲監督「GO」に出演。金城一紀の直木賞小説の映画化で、アイデンティティに目覚めてゆく在日韓国人三世の高校生（窪塚洋介）と恋をする美少女・桜井を好演。キネマ旬報賞をはじめ４つの助演女優賞と、毎日映画コンクール、ブルーリボン賞など７つの新人賞を獲得した。この年は大森一樹監督のコメディ「走れ！イチロー」、鶴田法男監督のホラー「案山子／KAKASHI」にも助演。02年にも田中光敏監督「化粧師」、SABU監督「DRIVE」、二階健監督「Soundtrack」と３本の出演作が公開されるなど好調が続き、03年の塩田明彦監督「黄泉がえり」では、カリスマ的な人気を誇る歌手・RUI役で出演。作品自体も興行収入32億円のヒットとなったほか、劇中の“RUI”名義でリリースした主題歌『月のしずく』も売上げ100万枚を突破し、歌手としてもブレイクする。この時期はテレビドラマでも活躍し、日本テレビ『レッツ・ゴー！永田町』01をはじめ、TBS『夢のカリフォルニア』02、フジテレビ『空から降る一億の星』『恋愛偏差値／第３章・彼女の嫌いな彼女』02にレギュラー出演。03年のTBS『GOOD LUCK!!』では男勝りの航空整備士を演じて木村拓哉と共演し、最高視聴率37％を記録するヒットとなった。また同年のフジテレビ『Dr.コトー診療所』に、沖縄の離島の診療所に派遣された医師（吉岡秀隆）の片腕となる看護師・星野彩佳役で出演。こちらも04年にスペシャル版、06年に続編が作られる人気作となる。聴覚障害を持つ女子大生を演じたTBS『オレンジデイズ』04もヒットし、お茶の間での認知度も飛躍的に高まった。映画では、04年に三池崇史監督のホラー「着信アリ」で主演。また、再び行定監督と組んだ片山恭一のベストセラー小説の映画化「世界の中心で、愛をさけぶ」04では、今は亡き初恋の人を忘れられない主人公（大沢たかお）を一途に想う映画オリジナルのヒロイン役で出演し、こちらも興収85億円の大ヒットに貢献した。山田孝之主演による同じ原作のテレビドラマ版（TBS、05年）では主題歌『かたちあるもの』を担当し、60万枚のセールスを記録。以後も女優業と並行して、自身の出演作品やその他の映画・ドラマで主題歌を多数手がけ、歌手としても安定した人気を誇っている。05年の犬童一心監督「メゾン・ド・ヒミコ」では、お金目当てでゲイのための老人ホームで働くことになる無愛想な女事務員役に、持ち前の美貌を封印したノーメイクで挑み、自分を捨てた父親（田中泯）への反発や、ホームで暮らす男性たちとの触れ合い、父の恋人（オダギリジョー）への淡い恋心などの繊細な感情をリアルに表現。山路ふみ子映画賞の最優秀女優賞を受賞した。西谷弘監督「県庁の星」06では織田裕二演じるエリート公務員の派遣先となるスーパーのパート店員、樋口真嗣監督「日本沈没」06ではハイパーレスキューの隊員、中島哲也監督「嫌われ松子の一生」06では、恋人とともに主人公・松子（中谷美紀）の波乱万丈な一生を追う女性・明日香をそれぞれ演じて印象を残す。07年は手塚治虫原作、塩田明彦監督の「どろろ」で、主人公・百鬼丸（妻夫木聡）につきまとう男装の野盗・どろろ役。水田伸生監督「舞妓Haaaan!!!」では、舞妓マニアの男（阿部サダヲ）に振られた腹いせに舞妓を目指すヒロインをコミカルに演じた。また同年のフジテレビ『ガリレオ』では新人女刑事・内海薫役で福山雅治と共演したほか、福山とのユニット“KOH+”名義の主題歌『KISSして』もヒット。翌08年公開の映画版「容疑者Ｘの献身」でも引き続き内海薫を演じた。本広克行監督「少林少女」08では、少林寺拳法がベースの激しいアクションをスタントなしでこなす熱演を披露。富永まい監督「食堂かたつむり」10を経て、男女の役割が逆転した世界を描く金子文紀監督の異色の時代劇「大奥」10では、男装の女将軍・徳川吉宗に扮した。11年には織田裕二主演のフジテレビ『外交官・黒田康作』にレギュラー出演するなど、同時代の女優陣のトップを走る活躍を続けている。