東京市京橋区（現・東京都中央区銀座）の生まれ。その後、田園調布で育つ。本名・武藤兵吉。親しい芸能人は石坂を“へーちゃん”と呼ぶ。慶應義塾大学法学部法律学科在学中から演劇に熱中し、1962年、ラジオ東京テレビ（現・TBS）のドラマ『七人の刑事』の第113話『あにおとうと』で俳優デビュー。NHK大河ドラマ『太閤記』65の石田三成役で注目を浴び、一躍テレビスターとして人気を集める。大学卒業と同時に劇団四季へ入団。劇団では演出部に所属した。66年１月から始まったTBS『ウルトラＱ』ではナレーションをつとめ、現在に至るまでナレーションの仕事は数多い。映画には66年の「若い娘がいっぱい」で初出演。期待の青春スターとしていくつかの映画に出演したが、大きな話題を呼ばなかった。一方、テレビでは、NHK大河ドラマ『天と地と』69に主演したほか、第２シリーズで最高視聴率56.3％を獲得したTBS『ありがとう』70や、71年に女優・浅丘ルリ子と結婚するきっかけとなった日本テレビ『２丁目３番地』71などのヒットドラマを連発し、その人気を不動のものにする。出世作、主演作と続いたNHK大河ドラマには、その後も『元禄太平記』75、『草燃える』79、『徳川家康』83、『八代将軍吉宗』95、『元禄繚乱』99、『新選組！』04、『江・姫たちの戦国』11など多数に出演している。映画俳優としての転機が訪れたのは、76年に市川崑監督による角川映画第１弾「犬神家の一族」へ名探偵・金田一耕助役で主演してから。横溝正史の原作イメージを踏襲したビジュアルと、まるで天使のように事件を見つめる探偵としてのあり方は、いい意味で個性が強くない彼の雰囲気と見事にマッチし、金田一耕助ものは全５作のシリーズへと発展する。さらには2006年に市川監督自身がリメイクした「犬神家の一族」でも金田一に扮し、最大の当たり役となった。ここから市川映画の常連となり、劇場公開作だけで17本の作品に関わっている。中でも谷崎潤一郎の小説を原作に大阪船場の蒔岡家四姉妹を描いた「細雪」83における、妹を密かに思う次女の夫・貞之助役と、ふたりの女性の間で揺れる男・幸吉に扮した「おはん」84の演技は印象深い。また最近では、樋口真嗣監督「日本沈没」06の総理大臣や、福澤克雄監督「私は貝になりたい」08の矢野中将、あるいは航空会社の再建に乗り出す国見正之を演じた若松節朗監督「沈まぬ太陽」09など、社会的に地位のある役柄を演じることも多い。メインの活躍の場であるテレビでは、フジテレビのトーク番組『スター千一夜』69～75やクイズ番組等の司会者、あるいはTBS『世界まるごとHOWマッチ』83～90、『ギミア・ぶれいく』89～92の解答者としてもマルチに活躍を続け、司会をつとめるテレビ東京の『開運！なんでも鑑定団』は、94年から現在まで続く人気バラエティである。ドラマも、NHK『繭子ひとり』71、『ポーツマスの旗』81、『続・夢千代日記』82、『宮本武蔵』84、『かりん』93、『天晴れ夜十郎』96、『焼け跡のホームランボール』02、『氷壁』06、『新マチベン・オトナの出番』07、『坂の上の雲』09～11、TBS『光る海』『七人の孫』65、『平四郎危機一発』67、『女の言い分』『家族Ａ』94、『魔王』08、『獣医ドリトル』10、『居酒屋もへじ』11、フジテレビ『帰郷』65、『白い巨塔』03、『古畑任三郎ファイナル／今、甦る死』06、『わが家の歴史』10、日本テレビ『あじさいの歌』66、『わが青春のとき』70、『俺はご先祖さま』81、テレビ朝日『ジウ・警視庁特殊犯捜査係』11など多くの作品に出演。01年にはTBSの長寿シリーズ『水戸黄門』の４代目黄門役に抜擢されたが、翌02年に直腸癌の手術のために降板している（芸能活動は03年夏から再開）。またTBSの長寿ドラマ『渡る世間は鬼ばかり』では、90年の第１作から2011年の最終作まで一貫してナレーションをつとめた。画家として二科展に何度も入選。自身が主演した日本テレビ『３丁目４番地』72の主題歌であり、ビリー・バンバンが歌ったヒット曲『さよならをするために』を作詞し、また模型のコレクターとしても有名で日本プラモデル工業協同組合の特別顧問もつとめるなど、俳優以外の分野でも才能を発揮している。日本テレビ『なんて素敵にジャパネスク』86ではドラマ演出も手がけ、舞台演出にも精力的に乗り出す。私生活では、00年に浅丘と離婚。01年に一般女性と再婚した。