1947年、アメリカ、ワイオミング州のムーアクロフト。そこで暮らす幼い少女は、ある夜、怪しい光を放つ飛行物体が愛犬に向かって墜落してくるのを目撃した……。この不可解な出来事から60年。イギリス人のSF作家クライヴ（ニック・フロスト）とイラストレーターのグレアム（サイモン・ペッグ）は、世界中のマニアが集うイベント“コミコン”に参加した翌日、レンタカーでアメリカ西部のUFOスポット巡りに出発。その途中、ネバダ州のエリア51付近で1台の暴走車の事故現場に遭遇する。恐る恐る車内の様子を窺うと、姿を現したのは、“ポール”と名乗る宇宙人（声：セス・ローゲン）。地球を訪れた60年前、政府の秘密施設に拘束された彼は、解剖されそうになったところを逃げ出してきたのだ。故郷に帰るのを手伝ってほしいと頼み込むポール。宇宙人にもかかわらず、長年の地球暮らしですっかりアメリカナイズされた毒舌とフランクな性格のポールに驚きつつも、不思議な能力を持ち、人知れず世界中の大衆文化に影響を与えてきた意外な一面を垣間見たことで、2人は徐々に打ち解けてゆく。そんな彼らの前に現れたのは、ポールを捕えるために派遣された捜査官ゾイル（ジェイソン・ベイトマン）。凄腕のゾイルは間もなく、クライヴとグレアムがポールの逃亡を手助けしていることを突き止める。一方、ポール一行はひょんなことから、宿泊先のモーテルで働く敬虔なクリスチャンのルース（クリステン・ウィグ）を誘拐する羽目に。しかも、グレアムが彼女といい雰囲気になってしまう。ルースの父、モーゼス（ジョン・キャロル・リンチ）は怒り心頭。過激なキリスト教原理主義者の彼はライフルを手にその後を追う。ゾイルやモーゼスの激しい追撃を危機一髪のところでかわす4人。次第に固い絆で結ばれてゆく一行は、いよいよ目的地に到着。そこには、想像を絶する驚きの光景が広がっていた……。