ヨーロッパ大陸の東端、旧ズブロフカ共和国の国民的大作家（トム・ウィルキンソン）が語り始めたのは、ゴージャスでミステリアスな物語だった……。1968年、若き日の作家（ジュード・ロウ）は、休暇でグランド・ブダペスト・ホテルを訪れる。かつての栄華を失い、すっかり寂れたこのホテルのオーナー、ゼロ・ムスタファ（F・マーレイ・エイブラハム）には、いくつもの謎があった。どうやって貧しい移民の身から大富豪にまで登り詰めたのか？何のためにこのホテルを買ったのか？なぜ一番狭い使用人部屋に泊まるのか？好奇心に駆られた作家に対して、ゼロはその人生をありのまま語り始める。遡ること1932年、ゼロ（トニー・レヴォロリ）がグランド・ブダペスト・ホテルのベルボーイとして働き始めた頃。ホテルはエレガントな宿泊客で溢れ、伝説のコンシェルジュ、ムッシュ・グスタヴ・H（レイフ・ファインズ）は、ゼロの師であり父親代わりだった。究極のおもてなしを信条とする彼は、マダムたちの夜のお相手も完璧にこなし、多くの客が彼を目当てにホテルを訪れていた。しかし、彼の人生は一夜にして変わってしまう。長年、懇意にしていたマダムD（ティルダ・スウィントン）が殺され、その遺言により貴重な絵画『少年と林檎』を受け取ったグスタヴが容疑者にされてしまったのだ。ホテルの威信を守るため、謎解きに挑むグスタヴとゼロ。コンシェルジュの秘密結社クロスト・キーズ協会（＝鍵の秘密結社）や、ゼロの婚約者アガサ（シアーシャ・ローナン）の力を借りて、大戦前夜のヨーロッパ大陸を飛び回る。2人に迫る警察と真犯人の魔の手、そして開戦、果たして事件の真相は……？