アーカンソー州の小さな町に住む、子供のいない専業主婦テルマ（ジーナ・デイビス）と、ウェイトレスとして独身生活をエンジョイするルイーズ（スーザン・サランドン）の2人は、退屈な日常に別れを告げドライブヘ出掛けた。夕食を取るためカントリー・バーへ立ち寄るが、悪酔いしたテルマは調子に乗り、店の男ハーランと姿を消す。行方を追い駐車場へ向かったルイーズは、レイプされかかっているテルマを発見、ハーランに銃弾を撃ち込んだ。週末旅行から一転、逃避行へと化したものの有り金がない。仕方なくルイーズは恋人のジミー（マイケル・マドセン）に助けを求めた。一方テルマは夫のダリル（クリストファー・マクドナルド）に連絡を入れるが、身勝手な夫は一方的に責めるばかり。呆れたテルマはメキシコヘ逃亡することに同意した。オクラホマでジミーから現金を受け取るふたりだったが、前日車に乗せたヒッチハイカーのＪ・Ｄ（ブラッド・ピット）にまんまと持ち逃げされてしまう。泣きわめくルイーズを尻目にテルマはスーパー強盗に成功、しかしその一部始終はビデオ・カメラに収められ、犯行はハル警部（ハーヴェイ・カイテル）らの知るところとなった。次第に逃走経路を狭められるまま、依然ニュー・メキシコのハイウェイを疾走。立ちはだかる警官や野蛮なトラッカーを排除し、アリゾナ州の大峡谷へ辿り着いたが、遂にふたりは警官隊に取り囲まれてしまう。しかしもはや後退することを知らぬ2人はアクセルを踏み、大峡谷へと車ごとダイビングしていくのであった。