福岡県山門郡三橋町（現・柳川市）で生まれ、神奈川県横浜市で育つ。県立舞岡高校２年生の時に、ナムコ（現・バンダイナムコゲームス）のアーケードゲーム『スタアオーディション』のオーディションイベントで、グランプリを獲得。同時期、中高生向けファッション雑誌『東京ストリートニュース』の読者モデルとしても活躍しており、イベントのタイアップ企業のひとつだったホリプロと契約して、芸能界入りする。1998年、フジテレビヤングシナリオ大賞受賞作のドラマ化『すばらしい日々』で俳優デビュー。同年、眉村卓原作、小中和哉監督の「なぞの転校生」で映画初出演も果たす。2000年の宮藤官九郎脚本のTBS『池袋ウエストゲートパーク』では、長瀬智也演じる主人公・マコトの中学時代の同級生で、いじめられっ子から転じてやくざになった“サル”こと斉藤富二夫役を演じ、一躍注目を浴びた。次いで、初主演映画となった矢口史靖監督「ウォーターボーイズ」01で、シンクロナイズドスイミングに挑む男子高校生たちのひとり、鈴木智に扮し、大ブレイク。役柄そのままにシンクロの特訓にも体当たりで挑み、青春スポ根コメディの主人公を爽やかに演じて、日本アカデミー賞の優秀主演男優賞と新人俳優賞、ゴールデンアロー賞の映画新人賞を受賞する。注目の若手俳優となった妻夫木はここから快進撃を続け、TBS『天国に一番近い男』01、フジテレビ『できちゃった結婚』『ウェディングプランナー』『ランチの女王』02と話題のドラマに相次いで出演。03年のTBS『ブラックジャックによろしく』では、医療現場の現実に打ちのめされながらも誠実さを失わない研修医の斉藤英二郎役で連続ドラマ初主演も飾る。さらに、この年は、60年代地方都市の純朴な男子高校生を演じた松岡錠司監督「さよなら、クロ」、ウズベキスタン・ロケで荒廃した日本を再現し、絶望の淵に放り出された高校生のサバイバルを演じた飯田譲治監督「ドラゴンヘッド」、田辺聖子原作、犬童一心監督の「ジョゼと虎と魚たち」と、まったくタイプの異なる３作の映画に主演。中でも、池脇千鶴演じる体に障害を持つヒロイン・ジョゼと愛し合い、しかし結局、彼女から逃げてしまう青年・恒夫に扮した「ジョゼと虎と魚たち」は、妻夫木にとって初めての本格的な恋愛映画であり、主人公の誠実さも腰の据わらなさも同等に演じて、評判を呼ぶ。劇中のリアルなベッドシーンにも挑み、それまでの健康的な好青年というパブリックイメージを刷新。キネマ旬報賞、報知映画賞、ヨコハマ映画祭などの主演男優賞、そしてロシア・ウラジオストック映画祭の最優秀主演男優賞も獲得し、役者として次なる段階へと進んだ。以後も、メジャー大作から単館系の映画まで分け隔てなく出演し、メジャー作品では正当派の主人公などを、対して単館系では若干ひねった役柄を演じることが多い。前者は、樋口真嗣監督「ローレライ」05の特攻隊員、土井裕泰監督「涙そうそう」06の妹を愛してしまう兄、降旗康男監督「憑神」07のお人好しな貧乏侍、三谷幸喜監督「ザ・マジックアワー」08のマフィアのボスの情婦に手を出してしまうホテルの雇われ支配人、瀬々敬久監督「感染列島」09の救命救急医など。後者は、大谷健太郎監督「約三十の嘘」04の血気盛んな詐欺師、廣木隆一監督「やわらかい生活」06の鬱病を患うやくざ、松尾スズキ監督「クワイエットルームにようこそ」07の粗忽者のパンク青年、中島哲也監督「パコと魔法の絵本」08の元・人気子役の薬物依存症患者、阪本順治監督「闇の子供たち」08のスクープのチャンスを狙う若手カメラマンなどが典型である。また、行定勲監督とは02年のオムニバス「Jam Films」の一篇「JUSTICE」で始めて組んで以来、「きょうのできごと／a day on the planet」04、「春の雪」05とタイプの異なる作品を連打。「69／sixty nine」04で組んだ李相日監督とは、６年ぶりのコンビとなった「悪人」10で、出会い系サイトで知り合った女性を殺してしまい、恋人にそそのかされ逃亡する土木作業員の青年を髪の毛を金髪に染めて演じ、再び大きくイメージを転換させた。同作で、ブルーリボン賞、日本アカデミー賞などの主演男優賞を獲得。30歳の節目に演技派俳優へと脱皮を果たす。テレビドラマはほかに、TBS『オレンジデイズ』04、テレビ朝日『砦なき者』04、『天国と地獄』07、フジテレビ『スローダンス』05などがあり、09年のNHK大河ドラマ『天地人』では“愛”を重んじ“義”を貫く戦国武将・直江兼続役で主演をつとめて、幅広い年代にその名を浸透させた。その風貌と雰囲気からか、学生やフリーターなどモラトリアムを引きずった役柄が多かったが、11年の山下敦弘監督「マイ・バック・ページ」では、理想と現実の狭間で揺れる雑誌記者役に挑戦。石井克人監督「スマグラー・おまえの未来を運べ」11では、運び屋を強制される主人公の若者を好演している。