駆け出しの博徒・次郎長(中井貴一)は祝言をあげたばかりの妻・お蝶(鈴木京香)を清水に置いたまま、子分たちを引き連れて3年に渡る渡世修行に出かける。旅を重ねるうちに、義理と人情に厚い次郎長の男っぷりに惚れて、軍師的存在の右腕・大政(岸部一徳)、悪臭を放つ坊主崩れの法印の大五郎(笹野高史)、意外な素顔を持つ森の石松(温水洋一)、伊達者の美青年・追分政五郎(北村一輝)らが、仲間に加わっていく。その後、清水に帰還した次郎長はさらに、お蝶にモーションをかけてきたロクデナシ(木下ほうか)まで拾ってやり、東海道中にその名を轟かせるようになった。しかし名前が知られれば知られるほど、敵対する勢力も立ちはだかってくる。甲州で一大勢力を誇る黒駒の勝蔵(佐藤浩市)、石松の宿敵でもある極悪人・三馬政(竹内力)、さらに一家の裏切り者・久六(蛭子能収)まで入り乱れ、大変なことになってしまう。そんな中、お蝶が病に倒れ、その上とんでもない事態までが起こる。絶体絶命のピンチに陥った次郎長一家は、やがて壮絶な闘いを迎えることになる……。