1969年7月4日、カリフォルニア州バレーホで若いカップルが拳銃で襲われ、女性が死亡。警察に事件を通報してきた男は、犯人は自分であると言ってきた。それからほぼ1か月後の8月1日。新聞社に、去年のクリスマスにハーマン湖で2人、7月4日にバレーホで若い女を殺したという内容の手紙が届く。これがのちに自らを“ゾディアック”と名乗るようになる男からの、第1の手紙だった。犯人しか知りえない事件の詳細を書き記したその手紙には、さらに不気味な暗号文が添えられていた。一般読者はもとより、手紙が送られてきたサンフランシスコ・クロニクル紙の記者ポール・エイブリー（ロバート・ダウニーJr.）と、暗号に並々ならぬ関心を寄せる風刺漫画家のロバート・グレイスミス（ジェイク・ギレンホール）はこの事件に熱中する。サンフランシスコ近郊に住む現役教師とその妻は暗号を解いたものの、そこから犯人の正体を知ることはできなかった。9月27日、再び若いカップルが襲われ、女性が死亡。10月11日、サンフランシスコ市内でタクシーに客として乗り込んだ男が運転手を射殺。ゾディアックは手紙の中で犯行を認め、さらに現場近くで警官に尋問を受けたと告白する。これを機にゾディアック追跡の最前線へと躍り出たのが、サンフランシスコ市警の刑事デイブ・トースキー（マーク・ラファロ）と、相棒のビル・アームストロング（アンソニー・エドワーズ）だった。警察で、そして新聞社で、取り憑かれたようにゾディアックを追いかける4人の男たち。いくつもの手がかりを与えながら、証拠は決して残さず、常に一歩先で嘲笑うゾディアック。真相を突き止めようとする執念から、エイブリーは酒に溺れるようになり、アームストロング刑事は殺人課を去り、英雄視されていたトースキーも証拠捏造の疑いをかけられ、転落の道をたどる。諦めることのなかったグレイスミスだが、彼の人生もまた永遠に変わることになる…。